Pathogénie de la ménopause.

Pathogénie de la ménopause.

Bouffées de chaleur, fatigue, insomnies témoignent de l’enclenchement du processus de la ménopause. Avec l’arrêt des règles, elle signe l’ultime étape de la vie sexuelle reproductive d’une femme. Mais que savons-nous de cette période inéluctable dont nous ne connaissons généralement que les aspects symptomatiques ?

Mécanismes de déclenchement et d'évolution de la ménopause.

Tout comme le vieillissement, la ménopause est un phénomène qui commence très tôt dans la vie d’une femme. En effet, lors de sa vie intra-utérine et dès le début de sa formation embryonnaire, elle possède 7 millions de follicules qui vont décroître tout au long de sa vie. Les follicules sont de petits sacs contenant chacun un ovocyte (ovule immature) qui sont stockés dans les ovaires situés de chaque côté de l'utérus. Il en restera 1 million à la naissance et 500 000 à la puberté.

Pourquoi et comment survient la ménopause ?

La décroissance du capital folliculaire, responsable de la survenue de la ménopause, est un phénomène génétique lié à ce que l’on appelle l’apoptose (1) . Depuis la puberté jusqu’à la ménopause, une femme aura environ 500 ovulations. Les troubles de la fertilité commencent en général une dizaine d’année avant la ménopause, lorsqu’il reste environ 35 000 follicules et globalement, les troubles des règles plus spécifiquement liés à la péri-ménopause apparaissent quand il reste seulement quelques milliers de follicules. Quand leur stock s’amenuise, la production de progestérone s’arrête, suivie par celle des œstrogènes. Il n’y a alors plus de menstruations. À ce stade, il reste moins d'un millier de follicules. Quant au volume des règles, il n’a rien à voir avec la ménopause puisqu'il est lié à des anomalies utérines et non hormonales.

Source de l' image : https://www.invitra.com/fr/la-reserve-ovarienne/

Si la ménopause est corrélée à la décroissance folliculaire, une bonne partie de la symptomatologie qui précède la ménopause est due au vieillissement folliculaire, c’est-à-dire à l’altération génomique du follicule. Petit à petit, cette altération va entraîner une baisse de la fertilité puis, juste avant que ne disparaissent les règles, une très forte hypofertilité. On sait aujourd’hui mesurer (approximativement) le capital folliculaire grâce à deux techniques : l’échographie, qui permet de compter le nombre de petits follicules, et l’observation d’une hormone, l’AMH (hormone anti-müllérienne), qui révèle le nombre de petits et moyens follicules et qui est le marqueur biologique de la réserve folliculaire. Il n’est en revanche pas celui de la fertilité parce que celle-ci n’est pas liée à la diminution du nombre de follicules mais à l’altération de leur qualité.

Coupe d'un ovaire et cycle ovarien

On considère que la fertilité baisse dès l’âge de 30 ans et statistiquement, elle apparaît plus brutale à partir de 38 ans, un phénomène dû à ce que l’on appelle une résistance folliculaire aux gonadotrophines (2) . En d’autres termes, les follicules deviennent de plus en plus résistants à la stimulation, raison pour laquelle les gonadotrophines (FSH et LH)  augmentent pour la compenser. Donc, pour mesurer l’évolution naturelle du fonctionnement ovarien, l’AMH nous donne le nombre de follicules et de marqueurs (beaucoup moins précis) du fonctionnement folliculaire : la FSH et la LH, et plus accessoirement, l’inhibine B qui est l’hormone chargée de contrôler la FSH qui baisse aussi avec l’âge et l’apparition de cette résistance folliculaire.

Il faut également savoir qu’il existe une hétérogénéité du vieillissement folliculaire dans l’ovaire où se trouvent à la fois des follicules encore jeunes et d’autres déjà altérés, raison pour laquelle on observe des alternances de cycles courts et de cycles longs. Les premiers sont provoqués par la stimulation de la FSH qui augmente, les seconds par les anomalies de l’ovulation. C’est pourquoi le véritable marqueur clinique de l’apparition des troubles pré-ménopausiques est le raccourcissement des cycles. Les femmes portant un projet de grossesse et présentant sur la durée une réduction de leurs cycles doivent alors savoir qu’elles n’ont pas de temps à perdre.

Avec le temps, les cycles raccourcissent puis deviennent de plus en plus irréguliers.

On entre alors dans ce qu’on appelle « la période de transition » qui dure environ deux à trois ans et qui annonce la ménopause imminente. Mais celle-ci n’advient pas de façon instantanée. Elle est annoncée vers la fin de la période de fonctionnement ovarien par des alternances d’arrêt puis de reprise des règles. Arbitrairement, on considère qu’une femme est ménopausée lorsqu’aux alentours de 50 ans, elle entre dans une période d’aménorrhée d’une durée de 1 an, mais cette approche est très imparfaite car certaines femmes peuvent avoir des reprises de fonctionnement ovarien plus tardives. Par ailleurs, plus la ménopause survient tôt, plus les reprises de fonctionnement ovarien sont fréquentes.

L’âge moyen de la survenue de la ménopause est estimé aux alentours de 50 ans et six mois, mais on considère qu’il est physiologiquement normal d’être ménopausée entre 40 et 58 ans. Il est en revanche très exceptionnel que des femmes soient ménopausée au-delà et en-deçà de cette fourchette. Pour 1% de la population, la ménopause survient à 40 ans. Cela signifie que chez ces femmes, l’hypofertilité sera apparue à l’âge de 30 ans. Le seul marqueur de l’âge de la ménopause relativement fiable est l’âge de la ménopause de la mère et celui des apparentées au 1er degré. Si la mère d’une femme portant un projet de grossesse a été ménopausée très tôt, elle doit en être informée attendu que la fertilité baisse 10 ans plus tôt.

On peut dire que l’histoire de la ménopause, c’est d’abord une histoire physiologique.

Il y a d’abord la décroissance du capital folliculaire. Puis vient s’ajouter une étape liée au vieillissement folliculaire, lequel est plutôt responsable de la baisse de la fertilité. Lorsqu’une femme atteint un seuil d’environ 1000 follicules, elle entre dans l’aménorrhée (l’arrêt des règles), un terme analogue à ménopause qui vient du grec « méno » règles, menstrues et « pause » arrêt, fin.

Comment savoir quelles sont les chances de fertilité ou l’âge prévisible de la ménopause d’une femme ?

Cette question est très compliquée. On peut prévoir approximativement la survenue de la ménopause en se référant à son capital folliculaire (AMH/compte folliculaire). Pour ce qui est de la fertilité c’est beaucoup plus complexe attendu qu’il y a dans l’ovaire des follicules d’âge différent en fonction du cycle pendant lequel seront faites les prises de sang (au 3ème jour). Selon le follicule prélevé, les résultats peuvent être tout à fait normaux, puis totalement anormaux le cycle suivant. Cette méthode est donc tout à fait inadaptée pour déterminer quel mois sera le plus propice pour être enceinte naturellement ou par voie d’insémination intra-utérine.

Attendu que les mesures des hormones ne sont pas révélatrices de la fertilité à l’intérieur de chaque cycle, le plus mauvais dosage sera donc le meilleur marqueur de l’imminence ou non de la ménopause. Quant à la fertilité, plus que les dosages hormonaux, ce sera l’âge qui constituera le meilleur marqueur, ainsi que les critères cliniques dont le principal est la longueur des cycles.

1 - L'apoptose est le processus par lequel des cellules déclenchent leur auto-destruction en réponse à un signal.

2 - Les gonadotrophines, aussi appelées gonadotropines ou hormones gonadotropes, sont des hormones glycoprotéiques complexes agissant sur les fonctions des gonades (ovaires et testicules).